硒对肿瘤新生血管的诱导分化机制

硒是人体必需的微量元素之一，维持多种正常生理功能。一些研究表明，血硒水平与各种癌症死亡率呈负相关，缺硒可能促进癌的发生发展，这在学术界已达成了共识。

在亚硒酸钠对人体肝癌细胞株甲胎蛋白、前卫连接蛋白及细胞膜糖链的实验表明，硒能诱导恶性肿瘤细胞重新分化，使其向着正常驻方向逆转。亚硒酸钠对白血病HL-60细胞影响实验中，观察到硒在一定条件下诱导HL-60细胞向成熟方向分化，可增强自由基清除系统酶活性，降低细胞内自由基水平，降低细胞内cGMP积累。

而氧自由基作为细胞信号递质调节细胞的增殖、分化，参与肿瘤发展多样多步过程已得到证实。硒使有毒的过氧化物变成无害的羟基化合物，使过氧化氢分解。一些实验业已表明硒能抑制肝癌细胞增殖，并促使细胞调亡，推测与硒使抗氧化物活性提高，阻遏自由基对癌细胞增殖的介导及促NO释放增加有关。

研究发现硒可抑制动物自发性肿瘤、移植性肿瘤及化学致癌剂引发的肿瘤，具有提高NKC杀伤靶细胞敏感性的免疫调节作用。动物实验表明硒能通过提高动物免疫功能延长荷瘤小鼠的生存时间，逆转因肿瘤生长面造成的免疫机能低下状态。

临床也能使化疗患者的免疫功能增强，硒增强机体免疫系统功能是其防癌抗癌的重要机制。此外，硒与其它诱导剂组合有效地抑制了肿瘤细胞恶性生长，改变碱性磷酸酶活性和分布，引起c-erb B-2癌基因蛋白表达的变化。

总之，硒通过多种途径调节与肿瘤生物学有关的基因表达、蛋白合成，从而诱导肿瘤分化，并抑制其生长。

硒诱导肿瘤新生血管生长为成熟血管的分化

一般认为癌周纤维组织增生反应与宿主免疫功能及肿瘤本身的分化有关。指出硒是正常人成纤维细胞克隆生长必需元素之一，它可以通过影响cAMP蛋白激酶的同功酶从而促进肿瘤的分化。CAMP能抑制癌细胞的恶性分裂增殖，在形成或生化上重新出现分化特征，另外cAMP又是体内重要的第第二节信使，介导体内诸多生化反应的生成。

有研究认为纤维连接蛋白与癌细胞的形态分化有关，实验证实硒确实可以促进癌周纤维组织增生和包裹形成。肿瘤新生未成熟血管结构缺陷，基底膜不完整，发育不良;内皮细胞幼稚较小，细胞间连接的复合物较小，形成裂隙;以及缺乏平滑肌支持的血管壁，均增加了血管的通透性，增加了肿瘤细胞进入血液循环远处转移的机会，此外肿瘤细胞还可便捷地侵及组织间质的淋巴管而导致淋巴结转移。

基于肿瘤未成熟血管在肿瘤细胞发展转移中的作用，一引起学者认为这是肿瘤干预治疗的一个热点。硒通过诱导肿瘤未成熟方向分化，修复新生血管基底膜，抑制微血管通透性较高的状态，使血管通透性也向成熟方向逆转直至正常，减少了组织中血浆等基质成分的渗出，消除了血管内皮细胞及肿瘤细胞赖以生存的基础，从而抑制了肿瘤生长、浸润甚至向周围和远处转移。通过改善肿瘤局部的微循环也为肿瘤细胞损伤的修复和再分化创造良好的环境。

改造肿瘤乏氧细胞、增加化疗放疗效果

由于肿瘤新生未成熟血管结构缺陷，微循环障碍使动物和人实体瘤中普遍存在乏氧细胞。因为乏氧细胞对化疗和放疗都不敏感。常成为肿瘤难以治愈的根源。研究显示，实体瘤化疗时药物总是借血流最先及主要到达肿瘤外层，较少或根本不渗透到肿瘤内部。

因此，总是外层的氧合增殖细胞首先被杀灭，内层乏氧细胞由于药物不能以有效浓度到达，以及其对药物的固有耐药性，使乏氧细胞不受杀伤作用。至于放射治疗，乏氧细胞具有明显的抗放射性，缺氧可保护肿瘤细胞免遭照射的细胞毒杀伤作用。实验表明乏氧细胞仅是氧合细胞放射敏感性的1/3。

还有资料证实，大剂量照射动物肿瘤，杀灭大量氧合细胞以后残存乏氧细胞的有仅仍可发育正常成为肿瘤发生而导致治疗失败。综上所述，乏氧肿瘤细胞既是化疗又是放疗治疗肿瘤的最大障碍。

分化诱导硒的应用，修复肿瘤未成熟血管基底膜，改善肿瘤微循环，减少肿瘤乏氧细胞，再结合化疗等措施将极大地提高治愈恶性肿瘤的机率。特别是在消灭残余病灶，防止复发等方面，硒将发挥巨大的作用。

硒的诱导分化治疗优势

目前对恶性肿瘤所施行的治疗，基本上是针对肿瘤细胞的无限增殖进行杀灭，常规的手术、放疗等手段主要是治疗肿瘤的原发病灶，但残留肿瘤的复发及转移是影响疗效的主要原因，因而控制转移、防止复发已成为治疗的关键，硒以诱导分化，设法使肿瘤“改邪归正”，针对性强，“邪”除而不伤“正”，具有独特的优越性，特别在抗肿瘤转移方面将发挥巨大的作用。

硒诱导肿瘤未成熟血管的分化，是否会由于供血改善促使肿瘤生长?从实验动物证实硒即是分化诱导剂，又是肿瘤细胞抑制剂，加之对放化疗的增效作用，其综合治疗的结果是诱导分化与杀死肿瘤双重效应，更增强了其临床应用的优势，不会因为改善肿瘤微循环而加速肿瘤生长。

尽管硒对实体瘤诱导分化研究刚刚起步，一些机制尚需进一步验证，但作为肿瘤分子生物学中的一个崭新领域，已日益受到重视。随着相关技术的发展，诱导分化也从初期的探索逐渐过渡为规律性研究，可以预记，硒实体瘤的诱导分化研究及临床应用将为肿瘤的防治作出更大的贡献。