治疗血液性肿瘤新的分子靶向药物有哪些

血液系统恶性肿瘤的分子靶向药物主要是针对细胞表面抗原的单克隆抗体。

(1)利妥昔单抗注射液(Rituximab)，商品名美罗华(Mabthera)。美罗华是第一个通过FDA批准应用并于1997年上市的单抗。

适应证：该药主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡性B细胞NHL、侵袭性NHL、弥漫型大B细胞NHL，联合短程化学治疗可作为滤泡型NHL的一线治疗方案。在自体造血干细胞移植中可作为移植前体内净化及清除移植后体内残存的淋巴瘤细胞。

剂量及用法：利妥昔单抗治疗成人患者的推荐剂量为每周375mg/m2 ，静脉给药1次, 共4周，疗程4周。在无菌条件下抽取需要剂量的利妥昔单抗，用输注包装中的无菌、无致热源的生理盐水或5%葡萄糖稀释到1~4g/L。第1次输注时推荐的初始输注速度为50mg/L，以后每30分钟可增加50mg/L，最大输注速度400mg/L。第2次以后输注的开始速度为100mg/L，每30分钟可增加100mg/L，最大输注速度400mg/L。每次输注利妥昔单抗30~60分钟前可给予抗组织胺药苯海拉明25mg肌内注射，或肾上腺皮质激素地塞米松10mg静脉注射。

一项多中心、开放性、单组临床研究评估了40例利妥昔单抗与CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)联合治疗低度恶性或滤泡性B细胞NHL，缓解率为95%，其中CR为55%，持续缓解的中位时间达10.9个月,疾病无进展的中位时间为13个月。高肿瘤负荷、淋巴结外病变或骨髓受累的患者同样有效。

不良反应：主要是细胞因子释放综合症，一般为轻～中度, 且大多见于在首次滴注时，特别是开始输注后的1~2小时。输注综合征有短暂的发热、发冷、头痛、恶心、无力等,一般可迅速恢复。其它有皮疹、肿瘤部位疼痛、低血压、支气管痉挛和心律不齐等[8]。

(2)CD20单抗+放射标记：Bexxer(131I)、Zevalin(90Y)

Bexxar：化学名托西莫单抗Tositumaomab，由葛兰素史克生产，是鼠源单抗，131I以Tositumaomab抗体为载体。靶点为CD-20抗原。适应于Hodgkin 淋巴瘤(NHL)。美国FDA2003年6月批准上市。作用机制：通过131I以Tositumaomab抗体为载体，与NHL癌变的B-淋巴细胞表面特有白蛋白CD-20结合。131I杀死癌细胞。剂型为针剂。

Bexxar用于治疗初治低度恶性淋巴瘤,有效率达 97%, CR率 63 %(48/68), 3年 PFS 68%。血液系统毒性轻微。

Kaminski等报道,116例没有骨髓侵犯的淋巴瘤患者接受131I 抗B1抗体治疗的情况。首先,患者接受 450mg/m2非标记抗B1抗体,接着输注 35mg 131I抗B1抗体作为示踪剂,于第2周全身γ照相确定其代谢率和排泄率。根据剂量测定结果,于第7天、第14天输入同等剂量的抗体,螯合的131I的剂量增大到全身射线受量75cGy(100～150mCi)。该组病例最后疗效为ORR 78%,CR 46%。主要毒性为剂量限制性骨髓抑制,在 4～6周后仍可以观察到Ⅳ度粒细胞减少。其它毒性轻微,包括低热、寒战、疲乏和恶心。Kaminski等用同样方案治疗34例初治低度恶性NHL患者,ORR100%,CR56%,但出现 33%HAMA发生率。Harwood等的研究工作中，25例可评价患者，应用Bexxar3月有效期为76%(其CR32%，PR44%)，6月有效率为58%(其中CR40%，PR18%)，12月有效率为37%(其中CR31%，PR6%)。

泽娃灵(Zevalin，Ibritnmomab), 是以Ibritnmomab抗体为载体，运载放射同位素90Y，靶点是CD-20抗体，与NHL癌变的B-淋巴细胞表面的CD-20抗原结合，杀死癌细胞。FDA2002年批准上市。

尽管美罗华现已成为治疗淋巴瘤不可或缺的药物，但单药对低度恶性淋巴瘤的有效率仅在50%左右，治疗侵袭性NHL有效率仅为30%。由于淋巴瘤对放射线治疗敏感，故以单抗作为放射性同位素的载体，射线可以选择性地聚集于肿瘤组织，而对正常组织不产生严重破坏作用。由于“旁观者效应”的存在，射线可以杀伤抗体无法到达的肿瘤内部以及抗原表达缺乏的肿瘤细胞。Zevalin主要通过肾脏排泄, 90Y-Zevalin在血液内的平均有效半率期为30h,7天后约7.2%的注射剂量通过肾脏排泄。

适应证：主要用于常规治疗无效或复发，以及美罗华治疗失败的滤泡型或低度恶性B细胞NHL。

给药方法：治疗的第一天给予未标记的裸抗体美罗华250mg/m2，以清除外周血中的B细胞，以提高同位素标记抗体的肿瘤靶向性。在第八天再给予未标记的裸抗体美罗华250mg/m2，随后给予治疗剂量的Zevalin。血小板10万~15万/mm3，给药剂量为0.3mCi/kg。剂量分布监测显示，肿瘤组织较正常组织放射剂量高850倍。

Witzig等报道用Zevalin治疗 51例患者,总有效率 (ORR) 67%,其中完全缓解 (CR)26%。而在肿瘤负荷较重的患者(肿瘤直径≥7cm)则降为41%，充分说明了瘤内压力对疗效的影响。在低度恶性NHL,其ORR高达82%(CR26%),而且比较Zevalin联合Rituximab与单用Rituximab的作用后,显示前者有更高的ORR(80%对44%,P