肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其对策

近年来，肿瘤分子靶向药物研究和临床应用已使肿瘤治疗水平提升到一个新的高度。尽管如此，肿瘤的分子靶向治疗仍有许多问题函待解决。

1、对机体免疫功能的影响

1.1利妥昔单抗(rituximab)

Rituximab能杀伤B细胞，减少浆细胞生成，可使患者发生低免疫球蛋白血症、及因免疫功能受损并发的肺部感染等毒副反应。

1.2伊马替尼(imatinib)

研究发现imatinib在体外能通过抑制T细胞增殖、活化;降低T细胞、DC表面活性标志表达;抑制DC分化、成熟;减少细胞因子分泌，进而抑制T细胞免疫应答。

1.3 Dasatinib

研究显示，dasatinib可抑制T细胞增殖、活化及细胞因子分泌，对机体免疫功能具有较明显的抑制作用。

1.4舒尼替尼(sunitinib)

Sunitinib通过将细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子分泌、下调细胞表面活性标志表达及阻断Zap-70蛋白信号肽，从而抑制T细胞增殖。

我中心为在确保分子靶向治疗疗效的同时，降低其对免疫功能的影响，目前正开展CIK/IL-2联合分子靶向药物治疗的研究。此外，以腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6、E7及GM-CSF等基因转染DC用于宫颈癌治疗，初步结果显示安全有效。同时将BA/46基因或突变型Her-2/Neu基因转染DC用于乳腺癌治疗，实验结果显示能诱导产生针对特异抗原的CTL，进一步的临床试验正在进行中。

2、疗效预测问题

研究证实，存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者对gefitinib治疗更为敏感，且不同突变类型对gefitinib的治疗也存在着不同的反应。另外，研究表明：K-ras 突变会导致结直肠癌患者对cetuximab原发耐药。但在其它肿瘤中，类似的研究仅处于初步阶段，要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治疗，还有大量的工作需要完成。

3、耐药性

EGFR外显子20 T790M突变合并其它突变是引起gefitinib耐药性的原因之一，T790M突变是gefitinib耐药的标志。此外，肿瘤细胞可通过其它受体旁路激活EGFR下游信号通路，引起EGFR抑制剂耐药发生。PTEN功能缺失导致PI3K-AKT信号通路持续活化，有可能与herceptin和cetuximab耐药有关。

针对耐药问题，我中心开展了从细胞水平研究鼻咽癌对cetuximab耐药的机制。初步结果表明：H-ras基因扩增与过表达是导致鼻咽癌对cetuximab耐药的主要机制之一，其升高的原因与过度活化的IGF-1R信号通路有关。